Система геометрического моделирования фармацевтических упаковок с заданными показателями качества

проректор по инновац., д.т.н., проф., nov@technolog.edu.ru

Разработана система геометрического моделирования фармацевтических упаковок, включающая подсистемы построения 3D моделей и расчета показателей качества (толщины, разнотолщинности, паро- и газопроницаемости) упаковок. Система настраивается на конфигурацию и геометрические параметры упаковок лекарственных средств различных форм выпуска, позволяет синтезировать 3D модель упаковки, выбрать тип полимерной плёнки и способ её формования, определить значения геометрических параметров блистера, обеспечивающие выполнение требований к его показателям качества. Кросс-платформенность системы обеспечивается путём использования различных математических процессоров (C3D, Rhino). Геометрическое ядро C3D позволило реализовать систему в виде web-приложения. Использование системы позволяет упростить процедуру проектирования блистеров по индивидуальным требованиям заказчиков к внешнему виду и показателям качества, влияющим на сохранность лекарственных средств.

System for geometrical modeling of pharmaceutical packages has been developed. It includes subsystems for 3D models making and calculation of quality indices (thickness, thickness variations, vapor and gas permeability) of packages. The system is adjusted to configuration and geometrical parameters of packages for medicaments of different forms. It allows to synthesize 3D model of package, to choose type of polymeric film and method for film forming, to determine geometrical parameters of blister, which ensure compliance with requirements to quality indices. The system is cross-platform due to use of various mathematical processors (C3D, Rhino). The geometrical kernel C3D allowed to realize system as web-application. Use of the system allows to simplify procedure of blister design for individual requirements of customers to appearance and quality indices influencing safety of medicaments.

Среди лекарственных средств, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью, таблетированные препараты и препараты в капсулах составляют более 80%. Важнейшими показателями качества таблеток и капсул являются механическая прочность и время распадаемости, влияние на которые оказывают, в частности, условия хранения, транспортировки и реализации. Одним из основных способов предотвращения снижения качества фармацевтических препаратов при их обращении является применение блистерной (ячейковой контурной) упаковки, обеспечивающей надежную фиксацию и защиту от внешних воздействий (прежде всего от воздействия водяного пара и кислорода воздуха). Блистерная упаковка состоит из двух основных элементов: прозрачной или цветной полимерной плёнки, из которой методом термоформования получают ячейки (блистеры), по конфигурации и геометрическим параметрам соответствующие упаковываемому лекарственному средству (рис. 1), и термосвариваемой или самоприклеивающейся жёсткой подложки (алюминиевой фольги, картона, бумаги), которой укупоривают ячейки после заполнения их таблетками (капсулами).

1, 2 – блистеры для упаковки таблеток; 3, 4 – блистеры для упаковки капсул

рис. 1 Конфигурации фармацевтических блистеров (3D модели, созданные с применением разработанной системы)

Сложность решения задачи проектирования блистеров обусловлена многообразием их конфигураций и наборов геометрических параметров, по которым осуществляется проектирование, множеством типов упаковочных плёнок, разнообразием способов их формования в блистеры, жёсткими требованиями к качеству (размерным, барьерным, прочностным, эргономическим характеристикам) и стоимости упаковок. Кроме того, требование повышения скорости вычислений, упрощения и снижения стоимости решения проектных задач для потребителей (фармацевтических компаний) за счёт использования менее мощных компьютеров («тонких» клиентов) и отсутствия дополнительного проблемно-ориентированного программного обеспечения приводит к необходимости обеспечения удалённого доступа к программным средствам проектирования.

На рынке программного обеспечения для геометрического моделирования конфигураций и расчёта показателей качества блистерных упаковок представлены программные продукты, математическим ядром которых являются абстрактные (непредметно-ориентированные) модели, реализованные в универсальных системах 3D моделирования. Примером является программный комплекс Pentapharm^Ò BlisterPro^Ò [1], созданный международной корпорацией по производству упаковочных полимерных плёнок Klöckner Pentaplast для информационной поддержки клиентов – производителей таблетированных (капсулированных) лекарственных средств. Компонентами программного комплекса являются система геометрического моделирования Rhino [2], позволяющая смоделировать блистер типовой конфигурации и рассчитать площадь его поверхности, и модуль расчёта паропроницаемости, позволяющий рассчитать среднюю толщину стенки блистера и сформировать по ней количественную оценку его паропроницаемости. Недостатками такого подхода к проектированию блистеров являются необходимость специальной подготовки в области 3D моделирования (поверхностного, твёрдотельного), проектирование только типовых конфигураций блистеров без возможности изменения их геометрических параметров, отсутствие расчёта распределений паро- и газопроницаемости по поверхности блистера, оценки их минимальных, максимальных значений вследствие расчёта только средней толщины стенки без учёта разнотолщинности. В то же время разнотолщинность стенки может достигать 30% [3]. Кроме того, отсутствует реализация программного комплекса в виде web-приложения.

Поэтому целью работы является решение актуальной для химико-фармацевтической промышленности задачи разработки компьютерной системы, позволяющей синтезировать и визуализировать 3D модель блистерной упаковки заданной конфигурации, выбрать тип упаковочной плёнки и способ её формования, рассчитать профиль толщины, разнотолщинность, профили паро- и газопроницаемости блистеров, определить значения геометрических параметров, обеспечивающие заданные показатели качества упаковки.

Анализ блистера как объекта геометрического моделирования и проектирования показал, что он характеризуется:

- конфигурацией C_blister и геометрическими параметрами G_blister;

- типом полимерной плёнки T_film = {T_polymer, d₀} (где T_polymer – тип базового полимера; d₀ – толщина плёнки), из которой изготавливается с использованием определённого способа формования M_form = {вакуумное формование, механическое формование} [3] и технологического режима формования U_form, характеризуемого значениями технологических параметров процесса формования (например, температуры формования T_f и скорости пуансона v_p при механоформовании);

- показателями размерного качества, к которым относятся средняя толщина d_av и индекс разнотолщинности D_d;

- барьерными характеристиками, к которым относятся минимальные и максимальные паропроницаемость Q_min, Q_max и газопроницаемость G_min, G_max в течение времени t при перепаде давления по обе стороны блистера Dp и температуре окружающей среды T.

Задача геометрического моделирования и проектирования фармацевтической упаковки заключается в следующем: для упаковывания лекарственного препарата состава R_pharma, таблетки (капсулы) которого имеют форму C_pharma и характеризуются геометрическими параметрами G_pharma, требуется:

выбрать тип упаковочной полимерной плёнки T_film, определить конфигурацию C_blister и геометрические параметры G_blister блистеров, изготавливаемых из плёнки по технологии формования {M_form, U_form}, которые обеспечивают требуемые значения показателей размерного качества

и барьерных характеристик, гарантирующих защиту препарата от воздействия водяного пара и кислорода воздуха

где d_min, d_max, D_d^max – предельно допустимые средняя толщина и индекс разнотолщинности; Q₀, Q₁, G₀, G₁ – предельно допустимые для упакованного лекарственного препарата значения паро- и газопроницаемости блистеров;

синтезировать, визуализировать и сохранить трёхмерную геометрическую модель спроектированного блистера M₃_D с цветовым отображением распределений паро- и газопроницаемости по высоте стенки блистера.

Для решения поставленной задачи разработана компьютерная система, функциональная структура которой представлена на рис. 2. Система включает подсистему построения и сохранения 3D моделей блистерных упаковок, подсистему расчёта показателей качества упаковок, графический интерфейс проектировщика. Подсистема построения и сохранения 3D моделей позволяет создавать новые и редактировать существующие трёхмерные геометрические модели блистеров, сохранять их в базе данных, рассчитывать площадь поверхности проектируемого блистера, осуществлять экспорт геометрических характеристик смоделированного блистера в различных форматах (3dm, xml) в подсистему расчёта показателей качества. Создание новых моделей осуществляется путём выбора соответствующих моделей блистеров типовых (для химико-фармацевтической промышленности) конфигураций (цилиндр, усечённый конус, параллелепипед, капсула), хранящихся в базе данных, и редактирования их геометрических параметров, что снижает время и трудозатраты на разработку модели «с нуля». Блистеры более сложных конфигураций (рис. 1, блистеры 3, 4) моделируются путем компоновки моделей блистеров типовых конфигураций.

Проектировщику предоставляется возможность выбора набора геометрических параметров, по которому будет осуществляться построение модели. Например, модель блистера типа «усечённый конус» может быть построена по высоте и радиусам оснований, или по высоте, радиусу одного из оснований и углу наклона образующей.

Кросс-платформенность системы, позволяющая использовать её как отечественными, так и зарубежными производителями фармацевтических препаратов и упаковочных полимерных плёнок, обеспечивается путём использования различных математических процессоров. В настоящее время разработаны два варианта реализации системы: на основе библиотеки средств твёрдотельного моделирования C3D (для отечественных пользователей) [4] и системы поверхностного моделирования Rhino (для зарубежных пользователей) [2]. При использовании библиотеки C3D, разработанной компанией «С3Д Лабс» группы компаний «АСКОН» и включающей средства моделирования, параметризации и конвертирования данных, основными операциями моделирования являются выдавливание тела по плоскому контуру, создание тела вращением контура вокруг оси, скругление по ребру и булевы операции над телами (объединение, вычитание, пересечение). При использовании системы Rhino основными операциями моделирования являются создание элементарных поверхностей (плоскостей, цилиндрических поверхностей), проецирование кривой на произвольную поверхность, создание поверхности по сетке кривых, объединение и пересечение поверхностей.

рис. 2 Функциональная структура системы геометрического моделирования фармацевтических упаковок

Использование библиотеки C3D позволило перенести расчётную часть на сторону сервера и реализовать систему в виде web-приложения для дистанционного моделирования блистеров с заданными показателями качества. Созданная система имеет клиент-серверную архитектуру. Клиентская часть включает графический интерфейс проектировщика, реализованный в виде web-страницы и позволяющий создавать и редактировать геометрическую модель блистера, настраиваться на тип плёнки, способ и режим её формования, условия исследования барьерных характеристик, визуализировать спроектированную 3D модель блистера и рассчитанные распределения толщины, паро- и газопроницаемости. Серверная часть включает подсистемы моделирования блистеров и расчёта их показателей качества. Клиент-серверное приложение позволяет осуществлять задание конфигурации и геометрических параметров блистера в окне традиционного для пользователя Интернет-браузера (например, Firefox) [5].

Созданная 3D модель блистера сохраняется в базе данных и экспортируется в подсистему расчёта показателей качества. Исходными данными для расчёта являются модель блистера {C_blister, G_blister, F}, тип плёнки T_film, выбираемый из базы данных типов плёнок в зависимости от состава лекарственного препарата R_pharma, способ M_form и режимные параметры U_form формования, формируемые из базы данных способов и режимов формования в зависимости от типа плёнки, условия исследования барьерных характеристик. Подсистема позволяет рассчитать распределения толщины, паро- и газопроницаемости по радиальной координате блистера и высоте вытяжки d = f₁(r, h), Q = f₂(r, h), G = f₃(r, h), 0 £ r £ R₀, 0 £ h £ H, где R₀ – радиус (полуширина) большего основания блистера; H – высота вытяжки (глубина формующей матрицы). По распределению толщины рассчитываются показатели размерного качества {d_av, D_d}, а по распределениям барьерных характеристик – их предельные значения {Q_min, Q_max, G_min,G_max}. Варьируя геометрические параметры блистера созданной конфигурации при выбранном типе полимерной плёнки, способе и режиме её формования, проектировщик с использованием системы определяет значения геометрических параметров, обеспечивающие выполнение критериальных ограничений (1)–(2). Если решение не найдено, проектировщик выбирает другой тип плёнки, способ и режим её формования. Найденные значения геометрических параметров G_blister блистера конфигурации C_blister, 3D модель блистера M₃_D, тип плёнки T_film для изготовления блистера по технологии {M_form, U_form} представляют проектное решение, визуализируемое на интерфейсе и сохраняемое в базе данных.

2. Библиотека математических моделей для проектирования блистеров. Тестовый пример

Новизна предлагаемой системы и её преимущество перед аналогами заключаются в использовании при расчёте толщины стенок блистеров, от которой зависят показатели качества, функциональных математических моделей (ММ) процессов формования, описывающих изотермическое растяжение полимерных плёнок в высокоэластическом состоянии, настраиваемых на толщину и физико-механические характеристики плёнок, конфигурацию и геометрические параметры блистеров, режимные параметры формования. ММ позволяют рассчитать распределение толщины по радиальной координате и высоте вытяжки, что даёт возможность рассчитать разнотолщинность стенки, а также распределения и предельные значения барьерных характеристик. Библиотека ММ процессов формования включает:

модели вакуумформования изделий типа «цилиндр», «усечённый конус», «параллелепипед», построенные на основе закона сохранения массы при допущениях о несжимаемости материала и отсутствии его проскальзывания [6];

модель механоформования осесимметричных изделий, построенную на основе теории безмоментных оболочек и постулата Ильюшина о пропорциональности девиаторов тензоров напряжений и скоростей деформаций [7]:

уравнение связи толщины формуемой оболочки с её деформациями

уравнения связи деформаций растяжения и их скоростей и непрерывности деформаций

реологическая модель полимерного материала

уравнение баланса сил растяжения материала в меридиональном и окружном направлениях

где e_m = e_m(r, h), e_c = e_c(r, h) – деформации в меридиональном и окружном направлениях; r = r(r₀, e_c); r₀ – радиальная координата материальных точек заготовки, м; s_m = s_m(r, h), s_c = s_c(r, h) – скорости деформаций, 1/с; a = a(R₀, R_p, h) – угол между свободным участком оболочки и стенкой матрицы, рад; R_p – радиус пуансона, равный радиусу меньшего основания блистера, м; s_m = s_m(r, h), s_c = s_c (r, h) – нормальные напряжения, Па; – среднее напряжение, Па; m = m(r, h) – коэффициент сопротивления материала растяжению, Па×сⁿ; – квадратичный инвариант тензора скоростей деформаций, 1/с; m₀, m, b, T_r, n – реологические коэффициенты; – квадратичный инвариант тензора деформаций (степень деформационного упрочнения); s_mb – напряжение в точке закрепления материала в зажимной раме, Па.

Решение ММ (3)–(7) на каждом шаге по высоте вытяжки осуществляется итерационным методом (для поиска напряжения s_mb, при котором выполняется второе краевое условие (7)). На каждой итерации последовательно для каждого участка оболочки вычисляются скорость окружной деформации и меридиональное напряжение путём решения третьего из уравнений (4) и уравнения (6) методом Эйлера, скорость меридиональной деформации путём решения уравнений (5) методом Ньютона. На основе скоростей деформаций по первым двум уравнениям (4) рассчитываются деформации, по которым из формулы (3) определяется толщина участков оболочки на каждом этапе вытяжки.

Проверка адекватности ММ выполнена путём сравнения рассчитанных и измеренных распределений толщины стенок для блистеров различных конфигураций, изготавливаемых из различных типов полимерных плёнок способами вакуум- и механоформования. Средние квадратические отклонения профилей толщины не превышают 10 мкм, что соответствует погрешности измерения толщины, поэтому ММ адекватно описывают реальный объект.

Библиотека ММ для оценки барьерных характеристик включает теоретические и эмпирические модели. Теоретические ММ представляют модели диффузионной проницаемости, построенные на основе первого закона Фика для поверхностной плотности потока пенетранта при допущении о стационарном состоянии потока и зависимости равновесной концентрации пенетранта в твёрдом растворе от его парциального давления по закону Генри [6]. Эмпирические ММ получены путём обработки экспериментальных данных о зависимости удельной паро- и газопроницаемости полимерных плёнок от их толщины с использованием программного пакета CurveExpert. Адекватность и работоспособность эмпирических ММ подтверждены по критерию Фишера и коэффициенту детерминации.

Тестирование системы выполнено для четырех типовых конфигураций блистеров (круговой цилиндр, усечённый конус, параллелепипед, капсула), двух типов полимеров (жёсткий поливинилхлорид, ударопрочный полистирол). Интерфейс для построения 3D модели блистера, реализованный в виде web-страницы, представлен на рис. 3.

рис. 3 Интерфейс для выбора, размещения, редактирования параметров и визуализации 3D модели блистера

Результаты расчёта показателей качества визуализируются в виде 3D графических моделей (рис. 4).

рис. 4 Распределения толщины и паропроницаемости по радиальной координате блистера и высоте вытяжки

Таким образом, разработана гибкая проблемно-ориентированная компьютерная система, которая представляет кросс-платформенное приложение, позволяющее решать задачи геометрического моделирования фармацевтических блистеров и исследования их размерного качества и барьерных характеристик для различных конфигураций и геометрических параметров блистеров, типов полимерных плёнок и способов их формования. Применение системы позволяет упростить процедуру и повысить скорость проектирования 3D моделей блистеров, а также исключить ошибки проектирования, появляющиеся при использовании абстрактных систем геометрического моделирования.

Литература

1. Pentapharm BlisterPro [Электронный ресурс]. URL: http://www.kpfilms.com/en/products/pharmaceutical_innovations.asp;

3. Шварцманн П., Иллиг А. Термоформование / Пер. с англ. СПб. : Профессия, 2006. 288 с.;

4. Голованов Н. Н. Геометрическое моделирование. М. : Академия, 2011. 272 с.;

5. Тян Е. В. Студент разработал браузерный CAD на основе ядра C3D [Электронный ресурс]. URL: http://ascon.ru/press/news/items/?news=1895;

6. Программный комплекс и математические модели для проектирования фармацевтических блистерных упаковок с заданными барьерными характеристиками / Т. Б. Чистякова [и др.] // Известия СПбГТИ(ТУ). 2013. № 22. С. 100–107;

7. Полосин А. Н., Чистякова Т. Б., Колерт К. Расчёт параметров напряженно-деформированного состояния осесимметричных оболочек при механической вытяжке полимерных материалов // Информационные технологии моделирования и управления. 2009. № 7. С. 987–996.